Клинические рекомендации EASL трансплантация печени

 

 

 

Клинические рекомендации

 

 

Клинические рекомендации EASL:*

трансплантация печени

Европейская ассоциация по изучению печени (EASL)*

 

 

 

 

 

Введение

 

В Европе первая ортотопическая трансплантация печени (ТП) у человека проведена сэром Роем Кэлном в 1968 г. в Кембридже [1], спустя всего год после первой успешной

 

 

Получено 8 октября 2015 г.; принято в печать 8 октября 2015 г. Авторы. Координатор: Patrizia Burra; члены рабочей группы: Andrew Burroughsy, Ivo Graziadei, Jacques Pirenne, Juan Carlos Valdecasas, Paolo Muiesan, Didier Samuel, Xavier Forns. Andrew Burroughs умер в период написания статьи. Авторы выражают благодарность Giacomo Germani и Emmanuel Tsochatzis, закончив- шим подготовку статьи.

* Адрес: EASL Office, 7 Rue Daubin, CH 1203 Geneva, Switzerland.

E-mail: easloffice@easloffice.eu.

Сокращения: BAR — оценка баланса риска; CMV — цитомегало- вирус; DBD — донор после смерти мозга; DCD — донор после остановки кровообращения; DSA — донор-специфические алло- антитела к HLA; EBV — вирус Эпштейна—Барр; ECD — доноры с расширенными критериями; ELTR — Европейский регистр трансплантации печени; FDA — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США; HAV — вирус гепатита А; HCV — вирус гепатита С; HBsAg — по- верхностный антиген вируса гепатита В; HBV — вирус гепатита B; HDV — вирус гепатита D; HLA — главный комплекс гистосов- местимости у человека; IFN — интерферон; IL-2R — рецептор интерлейкина-2; MELD — модель терминальной стадии заболе- вания печени; mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих; PegIFN — пэгинтерферон; RBV — рибавирин; АГ — алкоголь- ный гепатит; АИГ — аутоиммунный гепатит; АлАТ — аланин- аминотрансфераза; анти-HBc — антитела к ядерному антигену вируса гепатита В; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АФП — α-фетопротеин; ВЗК — воспалительные заболевания кишечни- ка; ГЦР — гепатоцеллюлярный рак; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИКН — ингибиторы кальциневрина; ИМТ — индекс мас- сы тела; КЖ — качество жизни; МФМ — микофенолата мофетил; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — не- алкогольный стеатогепатит; НЯ — нежелательные явления; ПБЦ — первичный билиарный цирроз; ПППД — противовирус- ные препараты прямого действия; ПСХ — первичный склеро- зирующий холангит; ПТЛЗ — посттрансплантационные лимфо- пролиферативные заболевания; ПЦР — полимеразная цепная реакция; РКИ — рандомизированное контролируемое исследо- вание; САП — семейная амилоидная полинейропатия; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ТП — трансплантация

 

ТП человеку Томасом Старзлом в США [2]. С той поры ТП быстро развивалась, превратившись в стандартную процедуру при острой и хронической печеночной недо- статочности любой этиологии; на сегодня сделано более 80 000 операций. В последние 25 лет выживаемость после ТП значительно улучшилась, достигнув 96 и 71 % через 1 и 10 лет после ТП соответственно [3].

Такой успех во многом объясняется несколькими важными вехами, в т. ч. появлением новых иммуносу- прессивных препаратов и растворов для хранения ор- ганов, совершенствованием хирургических техник, а также ранней диагностикой и лечением осложнений ТП [4]. Результатом этих достижений стало значительное расширение показаний к ТП, что привело к росту спро- са на органы, пригодные для трансплантации, и резкому их дефициту. Поэтому одна из основных текущих задач сообщества трансплантологии — это расширение до- норского фонда, чтобы свести к минимуму смертность пациентов, находящихся в списке ожидания [5]. С другой стороны, теперь, когда пациенты после ТП живут доль- ше, на первый план выходят отдаленные исходы и пря- мые и непрямые побочные эффекты иммуносупрессив- ной терапии.

Настоящие рекомендации сформулированы в соответ-

ствии с принципами системы разработки, оценки и экс- пертизы степени обоснованности клинических рекомен- даций GRADE (табл. 1) [6]. Сила рекомендаций отражает качество лежащих в основе данных: чем выше качество, тем больше оснований для сильной рекомендации; чем выше изменчивость ценностей и предпочтений или чем выше неопределенность, тем больше оснований для сла- бой рекомендации.

 

Кандидаты на трансплантацию печени

 

Показания к трансплантации печени

 

ТП может быть выполнена любому пациенту с терминаль- ной стадией поражения печени, которому она продлит жизнь или улучшит ее качество (КЖ). Пациентов отбира- ют, если предполагаемая продолжительность жизни без ТП составит год и менее или если пациент имеет непри-

 

печени; УВО — устойчивый вирусологический ответ; УВО

 

4(12) —

 

емлемое КЖ в связи с заболеванием печени. Чтобы под-

 

устойчивый вирусологический ответ на 4-й (12-й) неделе после окончания лечения.

 

твердить возможность и оправданность ТП, проводится полное медицинское обследование.

 

 

 

 

 

JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 2 • НОМЕР 2

 

 

Таблица 1. Система GRADE, использованная в рекомендаци- ях EASL [6]

Степень свидетельств

I           Рандомизированные контролируемые исследования II-1        Контролируемые исследования без рандомизации

  • Когортные исследования или аналитические исследова- ния «случай-контроль»
  • Множественные серии наблюдений; впечатляющие не- контролируемые эксперименты
  • Мнения признанных экспертов и авторитетных источни- ков, описательная эпидемиология

 

удлиняют периоджоидания операции, а следовательно, повышают заболеваемость и смертность потенциальных реципиентов в списках ожидания. Это ведет к росту дав- ления на программы распределения органов. Поскольку хороший исход требует оптимального выбора пациента и времени операции, вопрос, каких пациентов помещать в список ожидания ТП и когда выполнять ТП, при циррозе вызывает как большой интерес, так и бурные споры.

 

 

Оценка и прогностические факторы

при терминальной стадии поражения печени

 

 

Острая печеночная недостаточность

7347 (8%)

Метаболические заболевания 5430 (6%)

 

Другое* 3404 (4%)

 

Злокачественные новообразования 14,194 (15%)

Холестатические заболевания 9543 (10%)

 

 

Цирроз 53,040 (57%)

 

Время ТП имеет решающее значение, поскольку пациен- ты с терминальной стадией поражения печени должны подвергнуться операции прежде, чем у них разовьются угрожающие жизни системные осложнения. В то же время ТП нельзя проводить слишком рано, т. к. ее преимущества должны быть в равновесии с риском самой операции и по- следующей пожизненной иммуносупрессивной терапии.

Ранее приоритет в списке ожидания определялся длительностью ожидания и тяжестью поражения пе- чени. В настоящее время приоритет устанавливается  на основе оценки по классификации Чайлда—Пью, а с

 

Рис. 1. Основные заболевания, ведущие к трансплантации печени в Европе (01.1988–12.2011) [40]. * Другое: синдром Бадда—Киари (792); доброкачественные опухоли печени или поликистоз печени (1228); паразитарные заболевания (80); дру- гие заболевания печени (1304).

 

 

ТП показана пациентам с терминальной стадией по- ражения печени, с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) и острой печеночной недостаточностью. Самое частое по- казание для ТП при терминальной стадии поражения пе- чени у взрослых — цирроз. Пациентов направляют в цен- тры трансплантации при наличии тяжелых осложнений цирроза, таких как кровотечение из варикозно расши-

 

2002 г. — по модели терминальной стадии заболевания печени (MELD), основанной на объективных показате- лях, таких как уровень креатинина, билирубина и между- народное нормализованное отношение [9]. MELD была разработана для определения краткосрочного прогноза для пациентов, которым выполнялось трансъюгулярное внутрипеченочное портокавальное шунтирование после кровотечения из ЖКТ [10], а в дальнейшем предложена для прогнозирования 3-месячной смертности у пациен- тов с терминальной стадией поражения печени.

У пациентов с MELD ≤ 14 годовая выживаемость  при ТП ниже, чем без нее [11]. Следовательно, оценка MELD  ≥  15  служитормеекндацией             для  включения  па- циентов с терминальной стадией поражения печени в

 

ренных вендпаищево

 

и желудка, асцит, гепаторенальный

 

список ожидания. Однако она не дает прогноза смертно-

 

синдром и энцефалопатия.

Напротив, острая печеночная недостаточность явля- ется экстренным показанием к ТП [7]. Самыми частыми причинами острой печеночной недостаточности служат вирусные инфекции (особенно гепатиты A и B), некото- рые лекарственные средства (парацетамол) и токсичные вещества, при этом доли каждой из причин варьируют в зависимости от страны. Важной причиной ТП при острой печеночной недостаточности может быть серонегатив- ный гепатит; в Великобритании это самое частое показа- ние для ТП при острой печеночной недостаточности [8]. Прогноз во многом определяется неврологическим ста- тусом, но может быстро меняться при распространении повреждения на другие органы. ТП совершила переворот в прогнозе при острой печеночной недостаточности: вы- живаемость выросла с 10–20 (все причины) до 75–80 % в 1-й год и до 70 % через 5 лет. Показания для ТП в Европе представлены на рис. 1.

В последние годы отмечается расширение показаний,

но в то же время сообщество трансплантологии испыты- вает дефицит органов. Фактически ограниченная доступ- ность органов и увеличение спроса на  трансплантацию

 

сти после ТП, кроме пациентов с очень высокой оценкой

MELD (> 35) [12].

У очень тяжелых пациентов с MELD > 30 следует оце- нивать риск заболеваемости и смертности после ТП.

MELD не отражает влияние осложнений, таких как стойкий асцит и рецидивирующая энцефалопатия, при оценке риска смерти без ТП.

На самом деле существует несколько исключений для MELD: легочные осложнения цирроза, печеночная энце- фалопатия, амилоидоз, первичная оксалурия и др. (см. табл. 2). В таких случаях пациентам можно добавить не- сколько баллов, чтобы дать им приоритет в списке ожи- дания ТП [13].

Для улучшения прогностической ценности MELD предлагались расширенные системы, учитывающие сы- вороточный уровень натрия (MELD-Na); уровень натрия и возраст (интегрированная MELD) [14]. Дельта-MELD, т. е. изменение MELD со временем, также может повысить ее ценность как прогностического фактора смертности [15, 16].

Еще одно исключение для MELD — ГЦР. К лабора- торной оценке MELD могут быть добавлены баллы,

 

 

 

 

Клинические рекомендации

 

Таблица 2. Исключения для оценки MELD

Стойкий асцит

Повторные кровотечения из ЖКТ

Повторные эпизоды энцефалопатии или хроническая энцефа- лопатия

Гепатопульмональный синдром Портопульмональная гипертензия Некупируемый лечением зуд Другие заболевания печени Синдром Бадда—Киари

Семейная амилоидная полинейропатия Муковисцидоз

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия Поликистоз печени

Первичная оксалурия Рецидивирующий холангит

Редкие метаболические заболевания

Другое

 

Холангиокарцинома Гепатоцеллюлярный рак Редкие опухоли печени

 

 

 

поднимающие временной приоритет пациентам с ГЦР в списке ожидания. Дополнительные баллы добавляют, исходя из типа опухоли (размер, количество узлов, уро- вень α-фетопротеина [АФП], время ожидания, ответ на процедуры, направленные на снижение стадии заболе- вания).

От оценки MELD зависит распределение органов во многих странах Европы. Однако окончательное решение

 

 

Лечение пациентов с циррозом печени (без ГЦР)

 

Лечение пациента, находящегося в списке ожидания ТП, направлено на устранение противопоказаний не только к операции, но к длительному приему иммуносупрес- сивных препаратов. Противопоказания к ТП динамичны и могут меняться со временем, а также в зависимости от центра трансплантации и его собственной компетенции.

Таким образом, оценка и подбор подходящего реци- пиента для ТП требуют совместных усилий разных спе- циалистов, отвечающих за различные состояния и забо- левания. Окончательное решение принимается в каждом центре трансплантации многопрофильной группой со- трудников, включая гепатологов-трансплантологов, хи- рургов-трансплантологов, анестезиологов, врачей отде- ления интенсивной терапии, кардиологов и др., которая рассматривает преимущества и риски для каждого реци- пиента.

 

Поражение печени, вызванное гепатитом B Декомпенсированный цирроз, вызванный гепатитом B, теряет позиции как показание к ТП, что, по-видимому, объясняется вакцинацией против гепатита B и появ- лением противовирусных средств для приема внутрь. Показания к ТП те же, что и при других причинах цир- роза. Кроме того, важно точно знать состояние пациен- та в отношении заболевания, и в частности наличие ре- продукции вируса (HBV). Каким бы ни был уровень ДНК HBV, если он определяется, необходимо как можно ско- рее начать курс лечения энтекавиром или тенофовиром [17]. Противовирусная терапия нуклеозидными аналога- ми преследует две цели: 1) улучшить функцию печени;

 

о распределении часто основываетсяжнеасмтвнео

 

пара-

 

2) снизить риск рецидива гепатита B после ТП, поскольку

 

метров помимо MELD, в т. ч. генетическом совпадении с донором, а также на местных приоритетах.

 

Рекомендации

 

 

уровень репродукции HBV во время ТП коррелирует с ри- ском рецидива инфекции. Положительный уровень ДНК HBV в момент ТП влияет на смертность от рецидива у па- циентов с гепатитом B и ГЦР [18].

Поскольку при декомпенсированном циррозе интер- ферон (IFN) противопоказан, единственный шанс для таких пациентов — лечение нуклеозидными аналогами. У пациентов с гепатитом B, ожидающих ТП, широко ис- пользуется ламивудин, а теперь и адефовир [19]. Однако при хроническом гепатите B препаратами первой линии в настоящее время служат тенофовир и энтекавир как более мощные средства с более высоким барьером устой- чивости [17]. В случае устойчивости к ламивудину препа- ратом выбора становится тенофовир; при устойчивости к адефовиру предпочтителен перевод на энтекавир (или тенофовир). Эффективность и безопасность этих препа- ратов у пациентов с тяжелым поражением печени оцени- вались в нескольких сериях исследований, показавших хорошую эффективность в плане снижения уровня ДНК HBV при хорошем профиле безопасности [20–22]. У неко- торых пациентов с оценкой MELD > 20 отмечался лактат- ацидоз, особенно при лечении энтекавиром [23]. У лиц с такими данными оправдано клиническое и лабораторное наблюдение. Важно заметить, что у пациентов с низким клиренсом креатинина (< 50 мл/мин) дозу всех нуклео- зидных аналогов следует корректировать. Что интересно, примерно у 1/3 пациентов, начинающих терапию, улучше-

 

 

 

JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 2 • НОМЕР 2

 

 

ния функции печени так заметны, что в некоторых слу- чаях могут стать причиной удаления из списка ожидания. Случаи тяжелой реактивации HBV должны рассматри- ваться отдельно: необходимо немедленное назначение нуклеозидных аналогов. В 25 % случаев, несмотря на эф- фективную противовирусную терапию, функция печени только ухудшается, что может привести к смерти в пер- вые 6 мес. лечения. Специфического прогностического фактора для выявления пациентов, которые поправятся

без ТП или, напротив, умрут без нее, не существует.

Лечение нуклеозидными аналогами может помочь при фульминантном или тяжелом гепатите. Доступные данные основаны на исследовании в основном ламивуди- на [25], но при хроническом гепатите следует использо- вать энтекавир или тенофовир.

У пациентов со смешанной инфекцией, вызванной HBV и вирусом гепатита D (HDV), репродукцию HBV можно по- давить, но подавление репродукции HDV при декомпен- сации невозможно. При ухудшении функции печени, не- смотря на эффективную терапию против HBV, причиной ухудшения может быть HDV, в этом случае необходимо оценить сывороточный уровень РНК HDV. Репродукция HDV не является противопоказанием к ТП, т. к. профилак-

 

рапии для пациентов с декомпенсированным поражением печени практически не было. В настоящее время показа- но, что лечение на основе IFN в этих случаях субоптималь- но, особенно в отношении безопасности и переносимости [27, 28]. Однако появление противовирусной терапии без IFN позволило модифицировать этот подход [29]. Важно отметить, что недавние данные продемонстрировали: исчезновение РНК HCV из крови и устойчивый вирусо- логический ответ (УВО) связаны с улучшением функции печени у некоторых пациентов с декомпенсированным циррозом [30] (поэтому ряд кандидатов может выбыть из списка). Мы не знаем, какие параметры связаны с улучше- нием функции печени после элиминации вируса и есть ли предел (слишком тяжелое поражение печени), после ко- торого улучшение невозможно. В ближайшие годы необ- ходимо также решить вопрос с больными ГЦР, у которых приоритет в списке ожидания связан не только с пораже- нием печени, но и с риском прогрессирования опухоли; у таких пациентов противовирусная терапия улучшит функцию печени, но не изменит приоритет, который ос- нован на стадии опухоли.

Репродукция HCV к моменту ТП не является противо-

показанием к процедуре, но после нее потребуется проти-

 

тика  гепатита  B  после  ТтвПраптриетдо

 

симптоматиче-

 

вовирусная терапия.

 

скую реинфекцию трансплантата, вызванную HDV [26].

 

 

Рекомендации

 

Основная цель противовирусной терапии во  вре-  мя ожидания ТП — предотвратить поражение HCV но- вой печени, поэтому этот подход универсален для всех пациентов с определяемой РНК HCV на момент ТП. Потенциальная вторичная цель — улучшить функцию печени у пациентов с неопределяемым HCV (что в некото- рых случаях позволит избежать ТП).

 

•     Нуклеозидные аналоги с высоким генетическим ба- рьером (энтекавир и тенофовир) — препараты вы- бора при декомпенсированном циррозе, вызванном HBV, т. к. они могут свести уровень ДНК HBV до нео- пределяемого и улучшить функцию печени настолько, что ТП может не потребоваться (степень II-2).

•     Тяжелая реактивация гепатита B требует немедлен- ного назначения нуклеозидных аналогов (степень I).

•     Поскольку прогностических факторов развития пече- ночной недостаточности нет, пациентов нужно быстро обследовать для решения вопроса о ТП, несмотря на противовирусное лечение (степень III).

•     Репродукция вирусов, ГЦР, монопрофилактика имму- ноглобулином против гепатита B (vs комбинирован- ная профилактика) — факторы риска рецидива гепа- тита B после ТП (степень II-2/3).

•     Пациентам с фульминантным или тяжелым гепатитом могут помочь нуклеозидные аналоги. Таким паци- ентам следует назначать энтекавир или тенофовир (степень II-3).

•     У пациентов с ухудшением функции печени, несмотря на терапию против HBV, необходимо исключить гепа- тит D. Репродукция HDV не является противопоказа- нием к ТП (степень II-1/2).

 

Схемы терапии с IFN. Современные схемы на основе IFN далеки от оптимальных у пациентов с тяжелым цирро- зом и должны использоваться только в тех случаях, ког- да схемы без IFN недоступны, и у пациентов с компенси- рованным циррозом (и ГЦР). Пэгинтерферон (PegIFN) и рибавирин (RBV) назначают во время ожидания, чтобы предупредить инфицирование трансплантата у больных, достигших неопределяемой РНК HCV к моменту ТП. У па- циентов, инфицированных HCV генотипа 1, частота УВО низкая (~ 20 %), а с HCV генотипов 2 и 3 она приемлема (~ 50 %) [31, 32]. Более высокой частоты УВО можно до- биться также у пациентов с IL28B генотипа CC и при дли- тельном лечении (> 16 нед.). Схемы на основе IFN про- тивопоказаны больным с тяжелым поражением печени (оценка B или C по Чайлду—Пью, MELD > 18), поскольку они могут дать высокую частоту серьезных нежелатель- ных явлений (НЯ) (в частности, бактериальных инфек- ций) [31, 32].

Сочетание PegIFN, RBV и ингибиторов протеазы пер- вого поколения боцепревира и телапревира повышает эффективность схем на основе IFN у пациентов, инфи- цированных HCV генотипа 1. К сожалению, у больных с циррозом частота ответа невелика, особенно у тех, кто ранее не отвечал на терапию (частая картина у пациентов

 

Поражение печени, вызванное гепатитом C

 

в списке ожидания ТП) [33]. К тому жеаэт

 

схема связана

 

Декомпенсированный цирроз, вызванный гепатитом C, часто связан со стойкой репродукцией вируса гепатита С (HCV) и повышенной активностью аланинаминотрансфе- разы (АлАТ). До недавнего времени противовирусной те-

 

с относительно высокой частотой тяжелых НЯ у пациен- тов с явным циррозом (45,2 и 32,7 % для телапревира и боцепревира соответственно) [34]. К переменным, неза- висимо связанным с возникновением тяжелых НЯ (ин-

 

 

 

Клинические рекомендации

 

 

фекций, клинической декомпенсации), относятся низкое число тромбоцитов (< 100 000/мл как маркер портальной гипертензии) и низкий уровень альбумина (< 35 г/л как маркер нарушенной функции печени). Поэтому эти пре- параты больше не должны использоваться у пациентов, ожидающих ТП.

В качестве альтернативы в сочетании с PegIFN и RBV предлагаются ингибитор протеазы симепревир (геноти- пы 1 и 4), ингибитор полимеразы NS5B софосбувир или ингибитор NS5A даклатасвир. Данные по этим препара- там доступны у пациентов с компенсированным цирро- зом (в основном, ранее не леченным); более высокую ча- стоту УВО удавалось получить при сочетании PegIFN, RBV и софосбувира [35].

 

•     Для снижения риска рецидива гепатита C кандидатов на ТП нужно лечить до операции (степень I).

•     Подавление вирусной (HCV) нагрузки может улучшить функцию печени или до (степень II), или после ТП (степень III).

•     Новые противовирусные схемы без IFN лучше пере- носятся и вселяют надежду в отношении пациен- тов с декомпенсированным циррозом (степень I). Софосбувир, ледипасвир и даклатасвир могут ис- пользоваться у пациентов с декомпенсированным по- ражением печени (симепревир — у пациентов с оцен- кой B по Чайлду—Пью)* (степень II).

•     Пациентов, которых невозможно лечить до ТП, нужно лечить после нее (степень III).

* Ожидает оценки Европейского агентства по лекарствен- ным средствам.

 

Схемы без IFN. В ноябре 2013 г. поступили первые сообще- ния о безопасности и об эффективности пероральных схем IFN (софосбувир + RBV) у пациентов с компенсиро- ванным циррозом и ГЦР, ожидающих ТП. В этом откры- том исследовании II фазы 61 пациент с инфекцией, вы- званной HCV генотипов 1 и 4, получал лечение вплоть до 48 нед. во время ожидания ТП (медиана 17 нед.) [36]; у 46 из них была выполнена ТП. Эффективность по протоколу была оценена у 43 пациентов с уровнем РНК HCV < 25 МЕ/ мл на момент ТП. Из них 30 (70 %) человек достигли

 

ность была у пациентов с низким числом тромбоцитов (< 100 000/мл) и низким уровнем альбумина (< 35 г/дл). Таким образом, эту комбинацию препаратов можно ис- пользовать у пациентов с компенсированным циррозом и ГЦР, ожидающих ТП. Сочетание софосбувира и симепреви- ра с RBV и без него оценивалось в реальной клинической практике в больших когортах, включающих значительное количество больных с циррозом [38]. У пациентов с ин- фекцией HCV генотипа 1 и компенсированным циррозом частота УВО4 была около 90 %. Предварительный анализ данных 81 пациента с декомпенсированным циррозом, инфицированного HCV генотипа 1, показал частоту УВО4 75 % при хорошем профиле безопасности. Сочетание со- фосбувира, даклатасвира и RBV также продемонстриро- вало высокую эффективность в исследованиях II фазы, включавших небольшое количество пациентов с компен- сированным циррозом, и может использоваться при всех генотипах HCV [39].

 

Рекомендации

 

УВО12 после ТП, что означает отсутствие рецидива ин-

 

фекции. Длительность периода неопределяемой РНК HCV перед ТП была лучшим прогностическим фактором ответа (неопределяемая РНК HCV > 30 дней подряд). Это исследование для подтверждения концепции показало, что схема без IFN, назначаемая на несколько недель перед ТП, предупреждала инфицирование HCV трансплантата у большинства пролеченных пациентов. Безопасность и пе- реносимость этойесмхы      были хорошими: наиболее часто отмечаемые НЯ были легкими, и только 1 пациент пре- кратил лечение в связи с анемией, которую связали с RBV. Есть данные об использовании других комбинаций препаратов без IFN, полученные как в клинических иссле- дованиях, так и в реальной практике у пациентов с ком- пенсированным и декомпенсированным циррозом (не- обязательно ожидающих ТП). Так, сочетание софосбувира и ледипасвира с RBV в течение 12 или 24 нед. оценивалось у пациентов с HCV генотипа 1 или 4 с компенсированным (оценка A по Чайлду—Пью) или декомпенсированным (оценка B или C по Чайлду—Пью, до 12 баллов) циррозом [30]. У пациентов с оценкой A по Чайлду—Пью частота

УВО12 превысила 95 % у ранее не леченных и леченых больных независимо от длительности лечения. У  паци-

ентов с декомпенсированным циррозом предваритель- ный анализ показал частоту УВО12 > 85 % (при оценке по Чайлду—Пью как B, так и C) независимо от длительности лечения. К 4-й неделе после лечения у 2/3 пациентов с де- компенсированным циррозом оценка MELD улучшилась на 1–8 баллов. Профиль безопасности этого сочетания был хорошим, и большинство серьезных НЯ, включая смерть, не было связано с исследуемыми препаратами. Исследование эффективности и безопасности сочетания усиленного ритонавиром паритапревира, омбитасвира и дасабувира с RBV у лиц с компенсированным циррозом и инфекцией, вызванной HCV генотипа 1, показало частоту

УВО12 около 95 % [37]; чуть ниже (~ 85–90 %) эффектив-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Алкогольное поражение печени

 

Алкогольное поражение печени — одно из самых ча- стых показаний к ТП в западных странах [40]. ТП при алкогольном циррозе имеет благоприятный исход, как и при терминальном поражении печени другой этиологии [41]. Некоторые центры разработали процесс оценки кандидатов по медицинским и психическим критериям, чтобы выделить пациентов, которые могут получить наибольшее преимущество от процедуры. Для оценки необходимости и времени ТП, а также лучшего контроля алкоголизма обычно требуется воздержание от приема алкоголя как минимум на 6 мес. Риск рецидива оценива- ется между 15 и 40 % в разных исследованиях в зависи- мости от того, что понимают под рецидивом алкоголиз- ма. Риск рецидива употребления алкоголя, по-видимому, связан с длительностью наблюдения после ТП и дли- тельностью воздержания до нее, но эти данные оста- ются неоднозначными [42]. Правило 6-месячного воз- держания преследует две цели: а) воздержание может

 

 

 

JOURNAL OF HEPATOLOGY. Русское издание • ТОМ 2 • НОМЕР 2

 

 

улучшить функцию печени настолько, что ТП не потре- буется; б) этот период позволяет оценить дисциплини- рованность пациента. В то же время это правило имеет сильные ограничения: а) во многих исследованиях не найдено связи между продолжительностью воздержа- ния перед ТП и риском рецидива; б) улучшение функции печени происходит главным образом в первые 3 мес. воздержания; в) за этот период некоторые пациенты без риска рецидива могут умереть; г) некоторые авторы считают, что риск рецидива больше связан с психосоци- альными факторами, чем с длительностью воздержания, и эти факторы можно оценить до ТП. Вот почему некото- рые группы выступают за нарушение правила 6 мес. [43]. Острый алкогольный гепатит (АГ) считают абсолютным противопоказанием к ТП на основании того, что пациен- ты с этим заболеванием употребляли алкоголь совсем недавно, а некоторое воздержание улучшит состояние многих больных. К сожалению, немало пациентов уми- рают за это время. У пациентов без улучшения в первые 3 мес. воздержания вероятность выжить мала [44]. При тяжелом остром АГ (оценка Мадри > 32) исход может улучшить лечение глюкокортикоидами [45]. Лилльская шкала позволяет оценить выживаемость на 7-й день по- сле начала терапии: если оценка выше 0,45, ожидаемая выживаемость через 6 мес. меньше 30 % [46].

В результате центры трансплантации сталкиваются с

дилеммой, когда поступает пациент, злоупотребляющий алкоголем с тяжелым АГ, и его состояние ухудшается, не- смотря на воздержание, дополнительное питание, глю- кокортикоиды и стандартные методы лечения [47]. В не- давнем многоцентровом исследовании, проведенном во Франции, пациентам с первым эпизодом тяжелого остро- го АГ, устойчивого к глюкокортикоидам, с благоприят- ным психосоциальным окружением и активным консуль- тированием по поводу зависимости была проведена ТП, давшая существенное повышение выживаемости по срав- нению со спонтанной ожидаемой выживаемостью; также сообщается о низкой частоте рецидивов через 2 года [48]. Это исследование требует подтверждения, прежде чем бу- дет достигнут консенсус по показаниям к ТП в отношении периода воздержания. Но в любом случае оно подчерки- вает важность психосоциальных мероприятий у таких па- циентов, чтобы обеспечить долгосрочный успех ТП.

 

Рекомендации

 

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит

 

На фоне метаболического синдрома и инсулинорези- стентности неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) ста- новятся все более распространенной проблемой в раз- витых странах. Гистологические некротические и воспа- лительные изменения и фиброз могут прогрессировать до терминальной стадии поражения печени, требующей ТП. Все чаще НАЖБП и НАСГ признают показаниями к ТП на стадии цирроза и печеночной недостаточности [49]. У некоторых пациентов НАЖБП, связанная с мета- болическим синдромом, может сочетаться с длительным злоупотреблением алкоголем, которое служит дополни- тельной причиной развития цирроза. Нужно учитывать один специфический момент: наличие сопутствующих факторов, связанных с метаболическим синдромом, тре- бует тщательной оценки, т. к. они могут повышать риск осложнений во время операции [50]. В частности, такие состояния, как ожирение, артериальная гипертензия, са- харный диабет и дислипопротеидемия, требуют специ- фического лечения перед ТП или скринингом; лечение необходимо и после ТП, т. к. может возникнуть ухудше- ние [51]. Высока вероятность, что многие потенциальные кандидаты на ТП с НАСГ будут исключены из списка из-за сопутствующих состояний, связанных с метаболическим синдромом. Так, ограничивающим фактором для ТП мо- жет стать тяжелое ожирение, т. к. оно повышает риск ин- фекционных осложнений и длительность нахождения в отделении интенсивной терапии и в стационаре вообще [52]. Показания к ТП у пациентов с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) > 35 кг/м2 требуют обсуждения много- профильной группой специалистов, включая диетолога, психолога, гепатолога, анестезиолога и хирурга.

 

Рекомендации

 
   

 

 

Первичный билиарный цирроз

 

Признание урсодезоксихолевой кислоты средством ле- чения первичного билиарного цирроза (ПБЦ) заметно изменило естественное течение заболевания, повысило выживаемость, и за последние десятилетия количество кандидатов на ТП с ПБЦ разительно уменьшилось. Тем не менее еще нужно выяснить эффективность этого препа- рата при длительном применении [53].

Показанием к ТП служит предполагаемая выжива-

 

•     Воздержание от приема алкоголя в течение 6 мес. перед ТП может улучшить функцию печени настолько, что необходимость в ТП отпадет, а также может улуч- шить дисциплинированность пациентов (степень II- 3).

•     Пациентам с алкогольным поражением печени, ко- торым требуется ТП, необходима психиатрическая и психосоциологическая оценка и поддержка до и по- сле ТП (степень III).

•     ТП может быть предложена пациентам с острым АГ, которым не помогает лечение глюкокортикоидами. Тем не менее отбор пациентов должен быть очень строгим (степень II-2).

 

емость  больного  менеед1а  го    ;  речь  идет  о  пациентах

с декомпенсированным циррозом в любой стадии и пациентах с осложненной портальной гипертензией. Неконтролируемый и непереносимый зуд, устойчивый ко всем видам лечения, включая молекулярную адсорби-

 

 

 

Клинические рекомендации

 

 

рующую систему замкнутого цикла (MARS), даже изоли- рованный, является показанием к ТП, после которой КЖ существенно улучшается [54].

 

Рекомендации

 

Аутоиммунный гепатит

 

•     При ПБЦ показаниями к ТП служат декомпенсирован- ное поражение печени, осложненная портальная ги- пертензия и неконтролируемый, непереносимый зуд, устойчивый ко всем видам лечения (степень II-3).

 

Аутоиммунный гепатит (АИГ) чаще встречается у моло- дых женщин, но может поражать и женщин более стар- шего возраста и иногда мужчин. Клиническая картина за- болевания многообразна; классически оно представлено активным хроническим гепатитом, но может проявляться сформировавшимся циррозом, а в редких случаях прини- мать фульминантное течение без хронического пораже-

 

ния печени. Характернаятчаер       этой болезни — хороший

 

 

 

 

Первичный склерозирующий холангит

 

Специфические показания к ТП у пациентов с первич- ным склерозирующим холангитом (ПСХ) — длительная тяжелая желтуха, повторные эпизоды холангита, не под- дающиеся контролю антибиотиками, вторичный билиар- ный цирроз, осложненный портальной гипертензией, или декомпенсация и печеночная недостаточность. У таких пациентов повышен риск холангиокарциномы; распро- страненность превышает 10–15 % при течении ПСХ более 10 лет [55]. Иногда холангиокарциному обнаруживают только во время операции, в других случаях подозрение на нее усиливается с прогрессированием холестаза и по- вышением уровня углеводного антигена 19–9 (маркера опухоли), но при хирургическом вмешательстве ничего не находят. В исследованиях, проводившихся в одном центре (не многоцентровых), после ТП по поводу ПСХ в 10–20 % случаев в удаленном органе обнаруживалась холангио- карцинома, о которой никто не подозревал. Таким обра- зом, диагноз холангиокарциномы при ПСХ может быть затруднительным или невозможным до патоморфологи- ческого исследования удаленных тканей. Подозрение на холангиокарциному при ПСХ может быть показанием к ТП, однако в поздней стадии она становится противопо- казанием к трансплантации. Пациенты, которым выпол- нили ТП, недпоозревая о наличии холангиокарциномы, обычно имеют высокий риск рецидива опухоли и плохой долгосрочный прогноз [56]. С ПСХ часто сочетаются хро- нические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК); они могут протекать бессимптомно на момент ТП и не являются противопоказанием к ней. Активные ВЗК не- обходимо лечить до ТП. Пациентов с язвенным колитом нужно обследовать на рак толстой кишки. Лечение ВЗК и наблюдение за пациентами необходимы и после ТП [57].

 

•     При ПСХ показаниями к ТП служат декомпенсирован- ное

Понравилось? поделись с друзьями
Комментарии
Пока нет комментариев
Написать комментарий
Имя *
Email
Введите комментарий*
19 + ? = 23
Введите код*

Вам нужна помощь, звоните! Мы постараемся ответить на все ваши вопросы! 8(800)5517717