Что такое долутегравир
Долутегравир является ингибитором переноса цепи интегразы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) (INSTI), указанным в комбинации с:
- •
- другие антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых и у детей весом не менее 30 кг. ( 1 )
- •
- рилпивирин в качестве полной схемы лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых для замены текущей антиретровирусной схемы у тех, у кого вирусологически подавлено (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) стабильной антиретровирусной схемы в течение не менее 6 месяцев с нет истории неудачного лечения или известных замен, связанных с устойчивостью к любому антиретровирусному агенту. ( 1)
ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРИРОВАНИЕ
- •
- Тестирование на беременность: Выполните тестирование на беременность до начала долутегравир у подростков и взрослых с детородным потенциалом. ( 2.1 , 5.3 )
- •
- Можно принимать без учета еды. ( 2.2 , 2.3 )
доза Рилпивирин составляет 25 мг один раз в день для тех , переключение на dolutegravir плюс рилпивирин. b Альтернативные комбинации, которые не включают метаболические индукторы, следует рассматривать, где это возможно. |
|
Взрослое население |
Рекомендуемая доза |
Взрослые, не подвергавшиеся лечению или имеющие опыт лечения, не подвергавшиеся лечению ИНСТИ или не подавляющие вирусологическое воздействие (РНК ВИЧ-1 <50 копий на мл) взрослые, переходящие на долутегравир плюс рилпивирин а ( 2.2 ) |
50 мг один раз в день |
Наивный или опытный на лечение INSTI-наивный при совместном введении с определенными индукторами UGT1A или CYP3A ( 2.2 , 7.3 ) |
50 мг два раза в день |
INSTI-опыт с определенными заменами резистентности, ассоциированными с INSTI, или клинически подозреваемой резистентностью к INSTI b ( 12.4 ) |
50 мг два раза в день |
Педиатрические пациенты: ( пациенты, не подвергавшиеся лечению или опытные пациенты, находящиеся на лечении, весом не менее 30 кг). ( 2.3 )
- •
- Если не менее 40 кг: рекомендуемая доза долутегравир 50 мг один раз в день.
- •
- Пациенты от 30 кг до менее 40 кг: рекомендуемая доза долутегравир 35 мг один раз в день.
- •
- Если совместно вводятся определенные индукторы UGT1A или CYP3A, отрегулируйте основанную на весе дозу долутегравир до двух раз в день. ( 2.3 , 7.3 )
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ
Таблетки: 10 мг, 25 мг и 50 мг ( 3 )
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- •
- Предыдущая реакция гиперчувствительности на долутегравир. ( 4 )
- •
- Совместное управление с дофетилидом. ( 4 )
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
- •
- Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, нарушениями конституции, а иногда и дисфункцией органов, включая повреждение печени. Немедленно прекратите долутегравир и другие подозрительные агенты, если развиваются признаки или симптомы реакций гиперчувствительности, поскольку задержка прекращения лечения может привести к опасной для жизни реакции. ( 5.1 )
- •
- Сообщалось о гепатотоксичности у пациентов, получавших схемы, содержащие долутегравир. Пациенты с гепатитом B или C могут подвергаться повышенному риску ухудшения или развития повышений уровня трансаминаз. Мониторинг гепатотоксичности рекомендуется. ( 5.2 )
- •
- Эмбрио-эмбриональная токсичность может возникнуть при использовании во время зачатия и на ранних сроках беременности. Избегайте использования долутегравир во время зачатия до первого триместра беременности из-за риска дефектов нервной трубки. Консультировать подростков и взрослых с детородным потенциалом для использования эффективной контрацепции. ( 2.1 , 5.3 , 8.1 , 8.3 )
- •
- Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. ( 5.5 )
НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ
Наиболее распространенными побочными реакциями средней и тяжелой интенсивности и частотой, по крайней мере, 2% (у тех, кто получает долутегравир в любом одном исследовании для взрослых) являются бессонница, усталость и головная боль. ( 6.1 )
Чтобы сообщить о предполагаемых неблагоприятных реакциях, свяжитесь с ViiV Healthcare по телефону 1-877-844-8872 или FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch .
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
- •
- Обратитесь к полной информации о назначении важных лекарств взаимодействия с долутегравир . ( 4 , 7 )
- •
- Наркотики, которые являются метаболическими индукторами, могут снизить концентрацию долутегравира в плазме. ( 7.2 , 7.3 )
- •
- долутегравир следует принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема катионсодержащих антацидов или слабительных средств, сукральфата, пероральных добавок, содержащих железо или кальций, или забуференных лекарств. Кроме того, долутегравир и добавки, содержащие кальций или железо, можно принимать вместе с пищей. ( 7.3 )
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В СПЕЦИАЛЬНЫХ НАСЕЛЕНИЯХ
- •
- Беременность: Избегайте использования долутегравир во время зачатия до первого триместра из-за риска дефектов нервной трубки. ( 2.1 , 5.3 , 8.1 )
- •
- Лактация: грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциальной возможности передачи ВИЧ-1. ( 8.2 )
- •
- Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом: тестирование на беременность и контрацепция рекомендуется для подростков и взрослых с детородным потенциалом. ( 8.3 )
Информацию о консультировании пациентов и маркировку, одобренную FDA, см. В 17.
Пересмотрено: 09/2018
ПОЛНАЯ ПРЕДПИСЫВАЮЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
1 ПОКАЗАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
долутегравир указывается в сочетании с:
- •
- другие антиретровирусные препараты для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых и у детей весом не менее 30 кг [см. Микробиология ( 12,4 )] .
- •
2 ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ
2.1 Тест на беременность до начала долутегравир
Выполните тестирование на беременность до начала долутегравир у подростков и взрослых с детородным потенциалом [см. И предупреждения ( 5.3 ), Использование в конкретных группах населения ( 8.1 , 8.3 )].
2.2 Взрослые
Таблетки долутегравир можно принимать с едой или без.
доза Рилпивирин составляет 25 мг один раз в день для тех , переключение на dolutegravir плюс рилпивирин. b Альтернативные комбинации, которые не включают метаболические индукторы, следует рассматривать, где это возможно [см. Наркотиков взаимодействий ( 7 )] . |
|
Население |
Рекомендуемая доза |
Взрослые, не подвергавшиеся лечению или имеющие опыт лечения, не подвергшиеся лечению от инстинктивного или вирусологически подавленного (РНК ВИЧ-1 <50 копий на мл) взрослые, переходящие на долутегравир плюс рилпивирин а |
50 мг один раз в день |
Наивный или опытный на лечение INSTI-наивный при совместном введении с определенными индукторами UGT1A или CYP3A [см. Наркотиков взаимодействий ( 7.3 )] |
50 мг два раза в день |
INSTI - опыт работы с некоторыми заменами резистентности, ассоциированными с INSTI, или с клинически подозреваемой резистентностью к INSTI b [см. Микробиология ( 12.4 )] |
50 мг два раза в день |
2.3 Педиатрические пациенты
Таблетки долутегравир можно принимать с едой или без.
Лечащий Наивный или Лечебный Опытный INSTI-Наивный
Рекомендуемая доза долутегравир для педиатрических пациентов весом не менее 30 кг представлена в таблице 2 .
в Если совместно вводятся определенные индукторы UGT1A или CYP3A, то увеличьте основанную на весе дозу долутегравир до двух раз в день [см. Наркотиков взаимодействий ( 7.3 ) для соответствующих индукторов) . | |
Вес тела (кг) |
Ежедневная доза (Количество таблеток на дозу, когда требуются разные силы) |
От 30 до менее 40 |
35 мг один раз в день |
40 или больше |
50 мг один раз в день |
Безопасность и эффективность долутегравир не были созданы в педиатрических больных, которые имеют INSTI с документально подтвержденной или клинически подозреваемой устойчивостью к другим INSTI (ралтегравир, элвитегравир).
3 формы дозировки и сильные стороны
Таблетки:
10 мг: каждая таблетка содержит 10 мг долутегравира (в виде долутегравира натрия). Таблетки представляют собой белые, круглые, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые таблетки, на одной стороне которых нанесен «SV 572», а на другой - «10».
25 мг: каждая таблетка содержит 25 мг долутегравира (в виде долутегравира натрия). Таблетки представляют собой бледно-желтые, круглые, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые таблетки, на которых нанесен «SV 572» с одной стороны и «25» с другой.
50 мг: каждая таблетка содержит 50 мг долутегравира (в виде долутегравира натрия). Таблетки - желтые, круглые, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые таблетки, на одной стороне которых нанесен «SV 572», а на другой - «50».
4 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
долутегравир противопоказан пациентам:
- •
- с предыдущей реакцией гиперчувствительности на долутегравир [см. И предупреждения ( 5.1 )].
- •
- прием дофетилида в связи с возможностью повышения концентрации дофетилида в плазме и риском серьезных и / или опасных для жизни событий [см. Наркотиков взаимодействий ( 7 )] .
5 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Реакции гиперчувствительности
Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы и характеризовались сыпью, нарушениями конституции, а иногда и дисфункцией органов, включая повреждение печени. О событиях сообщалось менее чем у 1% субъектов, получавших долутегравир в фазе 3 клинических испытаний. Немедленно прекратите долутегравир и другие подозрительные агенты, если развиваются признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая, помимо прочего, сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями или шелушением кожи, ротовыми пузырями или поражения, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек, затрудненное дыхание). Клинический статус, включая аминотрансферазы печени, должен контролироваться и начинаться соответствующая терапия. Задержка в прекращении лечения долутегравир или другими подозрительными агентами после появления гиперчувствительности может привести к опасной для жизни реакции. долутегравир противопоказан пациентам, которые ранее испытывали реакцию гиперчувствительности на долутегравир.
5.2 Гепатотоксичность
6.1 )]. В некоторых случаях повышение уровня трансаминаз соответствовало синдрому восстановления иммунитета или реактивации гепатита В, особенно в тех местах, где была отменена антигепатитная терапия. Сообщалось о случаях токсического поражения печени, включая повышенную сывороточную биохимию печени, гепатит и острую печеночную недостаточность, у пациентов, получавших схему приема долутегравира без ранее существовавшего заболевания печени или других определяемых факторов риска. TRIUMEQ сообщал о поражении печени, вызванном лекарственными препаратами, приводящем к пересадке печени (абакавир, долутегравир и ламивудин). Мониторинг гепатотоксичности рекомендуется.
5.3 Эмбрио-фетальная токсичность
Предварительные данные обсервационного исследования показали, что долутегравир был связан с повышенным риском дефектов нервной трубки при введении во время зачатия и на ранних сроках беременности. Поскольку существует ограниченное понимание сообщений о типах дефектов нервной трубки, связанных с использованием долутегравира, а также потому, что дата зачатия не может быть точно определена, избегайте использования долутегравир во время зачатия в первом триместре беременности [см. Использование в конкретных группах населения ( 8.1 )].
Если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время долутегравир , по возможности, переключитесь на альтернативный режим.
Выполните тестирование на беременность до начала долутегравир у подростков и взрослых с детородным потенциалом, чтобы исключить использование долутегравир в течение первого триместра беременности [см. Дозировка и администрация ( 2.1 )].
Консультировать подростков и взрослых о детородном потенциале для последовательного использования эффективной контрацепции [см. Использование в конкретных группах населения ( 8.1 , 8.3 )].
5.4 Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа из-за лекарственных взаимодействий
Одновременный прием долутегравир и других лекарств может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к [см. Противопоказания ( 4 ), Лекарственное взаимодействие ( 7.3 )]:
- •
- Потеря терапевтического эффекта от долутегравир и возможное развитие резистентности.
- •
- Возможны клинически значимые побочные реакции от большего воздействия сопутствующих препаратов.
Для сопутствующих лекарств, для которых взаимодействие может быть смягчено, пожалуйста, смотрите Таблицу 6 для шагов, чтобы предотвратить или управлять этими возможными и известными значительными взаимодействиями лекарств, включая рекомендации дозирования. Рассмотреть возможность взаимодействия лекарств до и во время терапии с долутегравир ; обзор сопутствующих лекарств во время терапии с долутегравир ; и контролировать побочные реакции, связанные с сопутствующими препаратами.
5.5 Синдром иммунного восстановления
Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая долутегравир . На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, чья иммунная система реагирует, может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium , цитомегаловирус, пневмония Pneumocystis jirovecii [PCP] или туберкулез), что может потребовать дальнейшей оценки. и лечение.
Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают в условиях восстановления иммунитета; Однако время начала более изменчиво и может наступить через много месяцев после начала лечения.
6 ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ
Следующие серьезные побочные реакции на лекарства обсуждаются в других разделах маркировки:
- •
- Реакции гиперчувствительности [см. И предупреждения ( 5.1 )] .
- •
- Гепатотоксичность [см. И предупреждения ( 5.3 )].
- •
- Синдром иммунного восстановления [см. И предупреждения ( 5.5 )] .
6.1 Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота неблагоприятных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может напрямую сравниваться с показателями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Опыт клинических испытаний на взрослых субъектах
Пациенты, не подвергшиеся лечению: оценка безопасности долутегравир у пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, основана на анализе данных 2 международных многоцентровых двойных слепых исследований, SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467) и данные международного многоцентрового открытого исследования FLAMINGO (ING114915).
В SPRING-2 822 субъекта были рандомизированы и получали по меньшей мере 1 дозу долутегравир 50 мг один раз в день или ралтегравира 400 мг два раза в день, оба в сочетании с фиксированной дозой лечения двойным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI) (либо абакавиром сульфатом, либо ламивудин [EPZICOM] или эмтрицитабин / тенофовир [TRUVADA]). В анализ эффективности и безопасности было включено 808 пациентов. Через 96 недель частота нежелательных явлений, ведущих к прекращению лечения, составила 2% в обеих группах лечения.
В SINGLE 833 субъекта были рандомизированы и получали по меньшей мере 1 дозу долутегравир 50 мг с фиксированной дозой абакавира сульфата и ламивудина (EPZICOM) один раз в день или фиксированной дозы эфавиренца / эмтрицитабина / тенофовира (ATRIPLA) один раз в день (исследуемое лечение было слепым). до недели 96 и открытая этикетка с недели 96 до недели 144). Через 144 недели частота нежелательных явлений, приводящих к прекращению лечения, составила 4% у субъектов, получавших долутегравир по 50 мг один раз в день + ЭПЗИКОМ, и 14% у субъектов, получавших ATRIPLA один раз в день.
Нежелательные реакции, возникающие при лечении (AR) от умеренной до тяжелой интенсивности, наблюдаемые по крайней мере у 2% субъектов в обеих группах лечения в исследованиях SPRING-2 и SINGLE, представлены в таблице 3 . Параллельное табулирование должно упростить представление; Прямые сравнения между испытаниями не следует проводить из-за различий в планах испытаний.